厦门大学海洋与地球学院

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厦门大学王克坚教授团队揭示新型抗菌肽的抗肿瘤作用与机制
COE COE 2022/5/25 1967 返回上页

近日,厦门大学海洋与地球学院、近海海洋环境科学国家重点实验室王克坚教授课题组在国际期刊发表了题为“The Anticancer Activity Conferred by the Mud Crab Antimicrobial Peptide Scyreprocin through Apoptosis and Membrane Disruption”的论文,首次报道了一种源于海洋动物拟穴青蟹抗菌肽Scyreprocin的抗肿瘤活性与机制,为肿瘤治疗提供了一种新途径。

癌症是目前全球性的主要致死病症,手术和化疗是癌症治疗的常用方法。尽管近年来新疗法发展迅速,基于铂类的化疗仍然是非小细胞肺癌的首选临床治疗方法。然而,铂类药物可能引起严重的副作用,一些患者对基于铂类药物的治疗有内在耐药性,而一些患者在治疗期间发生铂耐药。耐药微生物引起的术后感染也是导致治疗失败的主要因素。因此,具有双重抗菌和抗癌活性的多肽是治疗癌症和耐药微生物的理想候选药物。

该研究基于课题组早期发现的两种新型青蟹抗菌肽SCY2(2016年发表)和Scyreprocin(2020年发表)进行。Scyreprocin是基于SCY2的基因信息,利用酵母双杂交技术获得的一种天然互作蛋白,具有显著的抗细菌和真菌作用,是一种新型抗菌肽。前期研究发现,重组表达的拟穴青蟹抗菌肽rScyreprocin能够穿透正常细胞和癌细胞膜进入胞内,但仅对癌细胞发挥杀伤活性。本研究通过扫描电镜观察到rScyreprocin处理后的H460细胞膜出现明显破损,细胞内容物泄露,而HFL1细胞无损伤,这表明rScyreprocin是一种膜活性肽,其选择性抗癌活性可能与癌细胞膜电荷高度不对称性导致的不稳定性有关。此外,rScyreprocin入胞后诱导H460中活性氧的产生,导致内质网应激和钙离子释放、进而引起线粒体功能障碍,随后激活Caspase-3级联反应,最终导致癌细胞凋亡。

图1. rScyreprocin破坏H460细胞膜完整性并诱导细胞凋亡,但对HFL1细胞无影响(Recombinant scyreprocin (rScyreprocin) induced apoptosis and cell membrane destruction of H460 cells but not HFL1 cells)

 

通过裸鼠荷瘤模型体内活性研究发现,肿瘤内注射rScyreprocin可显著抑制H460异种移植物的生长,其肿瘤抑制率达69.94%,与顺铂组抑制率相近(80.76%)。该项研究结果表明,rScyreprocin可通过膜破坏、诱导凋亡等方式杀伤癌细胞,有望通过后续骨架、修饰或制剂优化,成为治疗癌症的候选活性物质。

图2. rScyreprocin的体内抑瘤活性(Recombinant scyreprocin (rScyreprocin) suppressed tumor growth in vivo)

 

本研究首次解释了重组表达的拟穴青蟹抗菌肽rScyreprocin通过直接破坏细胞膜、诱导细胞凋亡等多重机制杀伤非小细胞肺癌NCI-H460细胞,并对正常肺成纤维细胞HFL1无杀伤活性。小鼠活体抗肿瘤实验进一步证实了抗菌肽rScyreprocin的抗肿瘤活性。该研究揭示了源于海洋生物的Scyreprocin具有抗微生物、抗肿瘤双重活性,丰富了对海洋生物活性物质的认知,拓展海洋动物抗菌肽的应用范围。

该论文发表于国际期刊International Journal of Molecular Sciences,第一作者为博士研究生杨盈,通讯作者为王克坚教授。本研究获得国家自然科学基金面上项目(41676158)等资助。

论文来源:Yang, Y.; Chen, H.-Y.; Hao, H.; Wang, K.-J*. The Anticancer Activity Conferred by the Mud Crab Antimicrobial Peptide Scyreprocin through Apoptosis and Membrane Disruption. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 5500. https://doi.org/10.3390/ijms23105500

全文链接:https://www.mdpi.com/1422-0067/23/10/5500




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